1973年客串李翰祥执导的《瀛台泣血》。
1975年即已开始在无线电视参与演出，参演无数但几乎都是配角。他最早的演出乃《民间传奇》系列；直至1979年凭着演出《楚留香传奇》的“胡铁花”一角，才开始受到注意。
1981年正式参演了电影《执法者》。吴孟达身体语言丰富多彩，饰演小人物活灵活现，是香港最为出色的草根演员之一。
1980年欠下30万元港币的赌债，更是面临无戏可接，一度想自杀。后来他修心养性，重新努力研究演技，终于成功再起，并清还债务。他不但重新出现在电视银幕上，1981年更参演了其生平第一部电影《执法者》。
1985年，他获派演出《新扎师兄》，与梁朝伟合作。大家惊讶地发现：这个人不再是烂泥。然后监制争相用他，让他剧约不断，有时甚至得在电视台睡觉。
1989年，吴孟达与刚出道的周星驰合演《盖世豪侠》和《他来自江湖》，由于两人住对门，中间只隔了一条街，两人经常都在那条窝打老道的“美国餐厅”两人在电视上天衣无缝的合作，被独具慧眼的导演吴思远发现，觉得大有可为，为他们开拍《赌圣》。那一年，《赌圣》以最低的成本打败成龙与许冠文的同档电影，创下最高票房。周星驰与吴孟达就这样开始长期搭档的合作关系。
1990年开始活跃于电影界，该年凭周星驰主演的《赌圣》，获得香港电影金像奖最佳男配角的提名。次年他凭着在《天若有情》的演出终获得金像奖最佳男配角奖。
1990年起，吴孟达便凭著与周星驰合作大获成功，参演了数十部周星驰电影，计有《赌圣》、《逃学威龙》、《鹿鼎记》、《审死官》、《逃学威龙2》、《破坏之王》、《九品芝麻官之白面包青天》、《百变星君》、《食神》、《少林足球》等等。其中1990年上演的《赌圣》票房劲收逾四千万港元，破了历来港产片票房 纪录。1992年周星驰主演的五部电影包办该年度票房榜首五名，其中三部都有吴孟达参与演出。至2001年他参演的《少林足球》更再度破了历来港产片票房纪录，收六千多万港元。多年来吴孟达与周星驰合作无间，使连海峡两岸一提起吴孟达，也都会联想起周星驰，被冠以“搞笑男二号”称号。
自九十年代末港产片不景气后，吴孟达在港产片中演出大为减少。这段期间他因着经常参演周星驰电影使之人气大增，常在大陆和台湾演出，比较成功于广为人知的是台湾电视剧《白色巨塔》。
2004年周星驰开拍《功夫》时吴孟达被传与周星驰不和，使吴孟达再没有与周星驰合作。对此吴孟达证实了此事，但澄清二人早已冰释前嫌。
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